徐枫送女儿丹丹赴莫斯科时发现申克一伙登上东方国际快车，他向何局长报告的同时随车追踪。申克布暑劫持列车以全车乘客为人质向境外逃窜，哈文、陶然、逃犯林金树、小偷辛筠、策划纵火以性命换取保险的贾军、身患绝症去和初恋女友诀别的李春晓、追求旅游品位的暴发户姜小鹏夫妇也都登上了这趟列车。霎时间，徐枫和车长王平紧急应对，形形色色的人物也各自展开自己的行动，旅途将是五彩纷呈、凶险莫测。